21三體綜合征（Down綜合征（唐氏綜合征））_GAT

21三體綜合征又稱為先天愚型、唐氏綜合征是迄今為止最常見的染色體病，也是最常見的導致輕度至中度智力障礙的遺傳性疾病。我國有60多萬的唐氏綜合征患者，平均每20分鐘就有1例患兒出生，即每年將出生26000例左右的唐氏患者。治療和救濟患兒的各項活動每年要消耗我國大約67.5億人民幣。

21三體綜合征簡史：

DS胎兒NT增厚的病理生理原因是：透明質酸和膠原蛋白的裂解

唐氏綜合征在胎兒期的發病率可達1/225，我國活產嬰兒中21三體綜合征的發生率約為0.5‰～0.6‰，男女之比為3：2。

活產新生兒發病率：1：600-800，存在強烈的自然選擇

遺傳模式：常染色體顯性遺傳

致病區域：21號染色體

臨床特征：智力障礙、特殊面容、肌張力下降、生長發育遲緩、先天性心臟病

大約10%合并ASD

發病機制：21號染色體在減數分裂過程中不分離或姐妹染色體單體提前分離導致，95%發生在減數分裂過程中。母源性占93%，父源性占7%。易位型4%、鑲嵌體、部分三體型。

發生機制：大約95%的唐氏綜合征患兒的體細胞染色體數為47條，多一條額外的21號染色體，其發生機制為父母生殖細胞在減數分裂時，21號染色體不分離，導致子代多了一條21號染色體而致病。孕婦年齡越大，唐氏綜合征的發生率越高。20歲的孕婦也達到了1/2000。隨孕婦年齡增加而增加。

DS發病原因：

與孕婦年齡關系密切

與葉酸缺乏或四氫葉酸還原酶基因突變，DNA低甲基化造成21號染色體單體之間的重組缺乏或降低，是染色體不分離的主要原因

與環境物接觸可能有關

女性胚胎6個月時已完成第一次減數分裂，在第二次減數分裂中易發生染色體不分離，形成21三體。

孕婦年齡與唐氏綜合征發生率之間的關系

分娩時孕婦年齡相關的21三體染色體異常的發生率

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分娩時孕婦年齡相關的染色體異常的發生率

高齡與唐氏綜合征

高齡女性卵母細胞減數分裂時，紡錘體排列和紡錘絲基質組成出現異常概率高

孕婦年齡及孕周與懷有染色體異常胎的風險的關系

1、三體癥的風險隨孕婦年齡上升。

2、特納氏綜合征與多倍體的風險不受孕婦年齡影響。

3、妊娠期越早，染色體異常的風險越大。

4、21三體癥在12周至40周間的胎兒死亡率約為30%，而在16周至40周間則約為20%。

5、18三體、13三體及特納氏綜合征在12周-40周間的胎兒死亡率約為80%。

臨床癥狀

唐氏綜合征的患兒在5歲前發生急性髓系白血病風險較普通兒童高出150倍之多，因為此類白血病又被稱為髓系白血病伴唐氏綜合征。然而，在髓系白血病伴唐氏綜合征中，額外的21號染色體是如何更加易感以及協同遺傳的具體機制尚不清楚。

高達30%的唐氏綜合征新生兒表現出短暫的骨髓生成異常，這是一種白血病前階段，其特征是不成熟骨髓細胞主要是巨核細胞克隆增殖，該細胞攜帶紅細胞巨核細胞轉錄因子GATA1體細胞突變。GATA1突變發生在子宮中，從妊娠21周開始，會導致一個短截形式的亞型GATA1-short簡稱GATA1s。

21三體）的診斷：

智商輕度50～70的總發生率為1%-2.5%，而重度IQ<50的總發生率為3‰-5‰。智商一般在25～50，且隨年齡增長而逐漸下降。

臨床特征及其出現的頻率：

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對智力發育障礙的定義和分類

胎兒智力發育開始于胚胎第3個月，此后的胎兒腦細胞增殖會出現兩個高峰，第一個高峰發生在妊娠期的3-6個月之間，第二個高峰期則是發生在妊娠期后期，也就是懷孕7-9個月的時候。

第二個高峰期對于胎兒的智力好壞非常重要，這個時候胎兒的腦細胞發育，是一生智慧的形成，對于孩子來說是非常重要的事情。

如果這個時候胚胎發育的不好，就會造成大腦細胞的總數只有正常胎兒腦細胞數的80%，在胎兒智力發育的這兩個關鍵時期，任何對腦部營養的缺乏對胎兒來說都是傷害，甚至影響到將來孩子夠不夠聰明。

作為孕媽要從飲食和多方面上來配合寶寶智力發育，以便供給寶寶足夠的營養。

懷孕吃什么寶寶聰明？

核桃：

我們都知道核桃當中富含豐富的不飽和氨基酸，可以促進腦細胞的生成，其次，核桃當中還富有人體所需的微量元素鋅和錳，是腦垂體的重要組成部分。所以核桃對于孕期的人來說，是非常適合的保健品，食用的方法也有很多，可以用核桃肉來煲湯，也可以當作零食吃，但不要過量，每天2到3顆就好。

芝麻：

芝麻當中含有營養成分非常豐富，孕媽常吃芝麻可以補充胎兒大腦所需要的亞酸油、亞麻酸等分子較小的不飽和脂肪酸，不但可以排除血管中的雜質，也具有提高胎兒腦部智力的作用。

開心果：

開心果中所含的蛋白質占比20%，并且含有大量的維生素E成分，具有抗衰老的作用，能夠增強體質，開心果中還含有豐富的油脂，可以緩解孕媽在孕期的便秘情況，有助于排除體內素，不會讓胎兒腦部被素所侵襲，但是開心果雖好可不要多吃哦，每天吃5-10粒即可。

高蛋白食物：

有胎兒的智力發育中，腦細胞的合成關系直接影響到寶寶智力發育，所以為了促進腦細胞的合成，建議孕媽在孕期多吃一些富含高蛋白質的食物，比如雞蛋黃、雞、魚、蝦等食品，這些對胎兒智力發育有很大的幫助。

不要食用旗魚、鯊魚、方頭魚和鯖魚等魚類，因為這些魚的汞含量較高，可能會對胎兒大腦造成損害，還可能會引起聽力和視力方面的問題。

孕期不要生食魚類或貝類。不要食用壽司、生魚片、牡蠣、蛤和扇貝。

食物中也可能會對胎兒造成嚴重的不良影響。家禽、肉類和蛋類務必燒熟煮透，不要吃午餐肉、熱狗，以及含有生的或半生的蛋類的食物。

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鐵含量較高的食物：

除了鐵，所有微量元素可在食物中得到補充。

鐵對人體呼吸、產生能量、DNA合成、細胞增殖等生物功能至關重要。

營養學會主張妊娠4個月開始服鐵劑0.3g，qd

建議有條件醫療機構，根據孕婦血清鐵蛋白檢測結果個體化補充。

血清鐵蛋白包括：紅細胞鐵、轉運鐵、儲備鐵

指南推薦：

2020年英國血液病協會發布了“英國妊娠期鐵缺乏管理指南”，旨在為醫護人員提供預防、診斷和治療孕期以及產后鐵缺乏的建議，現將相關建議摘譯如下：

1、妊娠期貧血的定義：

妊娠期貧血的定義：血紅蛋白在妊娠早期＜110g/L，中、晚期＜105g/L，產后＜100g/L；

醫護人員應了解妊娠期缺鐵性貧血是常見的，且與孕產婦發病率和死亡率的增加有關；

醫護人員應了解妊娠期缺鐵性貧血與圍產期發病率和死亡率的增加有關，并對嬰兒遠期的神經發育具有重要的潛在影響。

2、診斷：

醫護人員應了解鐵缺乏是妊娠期貧血最常見的原因，所有孕婦都應考慮到存在鐵缺乏的風險；

應在預約就診以及孕28周左右常規檢測Hb；

建立監測系統，以便及時了解相關檢測結果和治療情況；

如果未檢測到其他原因的貧血，應進行口服鐵劑的診斷試驗，并在2-3周內重復進行全血計數；

妊娠期貧血的最佳診斷策略尚不清楚，但目前尚不建議在研究范圍外常規篩查血清鐵蛋白；

對于患有Hb病的孕婦可以進行血清鐵蛋白的測定，以確定鐵負荷狀態，判斷是否存在鐵缺乏或鐵過剩；

存在鐵缺乏風險的非貧血婦女應進一步確定是否存在鐵缺乏，可以經驗性給予預防性補充鐵劑或先檢查血清鐵蛋白；

妊娠期血清鐵蛋白＜30g/L提示鐵缺乏，但高于這個水平也不能除外鐵缺乏的可能性；

由于缺乏妊娠期證據，目前不建議篩查反映鐵狀態的其他生物標記物。

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3、鐵缺乏的治療：

飲食建議：所有孕婦都應給予膳食指導。一旦婦女在懷孕期間缺鐵，單靠飲食不能充分補充鐵元素，需要口服鐵補充劑。有關飲食的健康教育和咨詢可能會提高鐵的攝入量和吸收，但具體提高程度尚不確定。

口服鐵劑：亞鐵鹽是目前口服補鐵的首選制劑。在進一步研究確定口服鐵元素的最佳劑量之前，建議每天早晨服用40-80mg鐵元素，2-3周后檢測Hb水平，以確保產生效果。孕婦應咨詢如何正確服用口服鐵補充劑。口服鐵劑應空腹，并與水或維生素C同服。不應同時服用其他藥物或者復合維生素和抗酸劑。貧血的治療應在專業人員指導下立即開始。如果貧血嚴重和伴有明顯癥狀或妊娠晚期，或正確口服鐵補充劑2-3周后Hb沒有反應，則需要轉診到專科醫院進行治療。對于鐵缺乏風險增加的非貧血孕婦，應根據經驗提供40-80mg鐵元素，每天1次，或檢查血清鐵蛋白水平，如果鐵蛋白＜30μg/L，則應補鐵。

口服鐵劑后的反應：對于惡心和上腹部不適者，應嘗試隔日給藥或給予含鐵量較低的制劑。應避免緩釋和腸溶形式。在確診貧血并開始治療2-3周后，需要多次復查Hb，以評估依從性、給藥正確與否及治療反應。Hb恢復正常后，治療應持續3個月，直到產后至少6周，以補充鐵儲備。如果對口服鐵劑的反應不佳，應確認依從性，并考慮可能導致貧血的其他原因，如葉酸缺乏或吸收不良。

靜脈注射鐵劑：對于確診缺鐵性貧血且對口服鐵劑不耐受或無效的孕婦，應從妊娠中期開始考慮靜脈注射鐵劑。對于妊娠34周后出現缺鐵性貧血且Hb＜100g/L的婦女，應考慮靜脈注射鐵劑。

4、缺鐵性貧血孕產婦的分娩期管理

缺鐵性貧血不應影響分娩方式和時間；

Hb＜100g/L的缺鐵性貧血孕婦應由產科醫生管理分娩；

缺鐵性貧血的產婦應積極管理第三產程。

5、產后貧血

在產前及時發現鐵缺乏并進行治療，可降低產后貧血的風險；

分娩后失血量＞500ml的婦女、產前未糾正貧血或產后有貧血癥狀的產婦應在分娩后48h內檢測Hb。分娩后48h內Hb＜100g/L的婦女，其血流動力學穩定、無癥狀或癥狀輕微，應每天口服鐵元素40-80mg，至少3個月；

對于既往不耐受或對口服鐵劑無效和貧血癥狀嚴重需要及時治療的孕婦，應考慮在產后靜脈注射鐵劑；

行情 | Syscoin逆市大漲49.21%:根據公開數據顯示，在行情普跌的情況下，Syscoin二十四時漲幅高達49.21%，總市值上升至10億人民幣，總市值排行升至第57位。[2018/7/4]

產科病房應制訂針對沒有活躍出血的貧血產婦的輸血相關標準；

產后輸血的決定應基于嚴格的評估，包括是否存在出血風險、心臟損害或需要緊急處理的癥狀，考慮以口服或腸外鐵劑治療作為替代方案；

應向接受輸血的產婦提供有關輸血適應證、輸血風險和替代治療的完整信息。應進行知情同意并記錄。

6、鐵缺乏的預防建議

尚無足夠證據來評估常規補充鐵劑對所有孕婦的益處和潛在危害。

7、對于未來研究建議

篩查和確定尚無貧血的高危婦女，并確定最佳管理方案；

英國孕婦鐵缺乏檢測生物標記物的靈敏度的研究；

缺鐵性貧血最佳口服鐵劑量的確定；

普遍補鐵對妊娠期缺鐵性貧血一級預防作用的研究。

鐵質不足是導致胎兒智商低的關鍵。所以在懷孕后，孕媽就要吸收雙倍的鐵含量來為胎兒提供足夠的氧氣。現在人都喜歡用不粘鍋炒菜，很少用鐵鍋炒菜了，很多孕媽其實在懷孕初期，身體內的鐵含量就已經不足了，卻常常因為疏忽忽略了補鐵這件事，就會使胎兒在子宮里吸收不到充足的氧氣，從而導致發育不良、智商低等情況。

含鐵豐富的食物。如動物肝臟、瘦肉等。其它食物中黑木耳、紅棗、黃花菜等含鐵量也不小。

含碘食品：

保證攝入加碘食鹽，適當多吃海產品。如魚蝦貝類、海帶、紫菜等。

胎兒腹部：

21三體綜合征超聲診斷：

由于21三體綜合征出現明顯結構畸形比13三體綜合征和18三體綜合征或三倍體低很多，所以，產前超聲最難檢出此征。但最鼓舞人心的是超聲檢測頸部透明層厚有可能發現80%的21三體胎兒。

早孕期：NT增厚最為常見，鼻骨缺失；靜脈導管血流頻譜a波倒置，三尖瓣返流。

中孕期：可出現一個或者多個超聲軟指標異常。

合并心臟畸形25%-50%，合并胃腸道畸形或者生殖道畸形約10%。

21三體胎兒最主要的結構畸形有：頸部透明層增厚或頸褶增厚、十二直腸閉鎖、房室共道。

21三體主要結構畸形：

導致頸部透明層增厚的病因：

21三體綜合征治療及預后：

迄今無特異性治療，只能對癥治療。

如選用某些促進腦細胞代謝和營養的藥物，對患者進行細心照料和適當訓練。根據每一患兒的具體情況，進行適當的內外科治療，如伴有其他嚴重畸形可考慮手術矯正。

50%的患兒平均壽命可達到16歲，壽命取決于有無嚴重的合并癥，如先天性心臟病合并有先天性心臟病的患兒在第1年內有嚴重后果）、白血病、消化道畸形及抗感染能力。隨著醫學水平的提高，患者的壽命得到明顯延長，可達40歲或更長。

通過特殊教育和適當的護理可以提高生活質量和適應能力，部分患者生活基本自理。

基因診斷

21三體綜合征有4種不同的核型，不同類型核型患者遺傳學診斷方法不同

產前診斷

對下列情況建議進行產前診斷：

1、產前B超檢查懷疑胎兒可能有染色體異常；

2、羊水過多或過少；

3、產前篩查提示胎兒染色體異常高風險；

4、曾生育過染色體病患兒或夫妻一方為染色體異常攜帶者；

5、孕婦預產期年齡>35歲等。

產前診斷是通過絨毛穿刺、羊膜腔穿刺、臍靜脈穿刺采集絨毛、羊水或臍血細胞進行胎兒染色體核型分析，是診斷染色體病的“金標準”。必要時可進行染色體芯片檢測；該方法為創傷性檢測，有胎兒丟失羊膜腔穿刺取羊水0.5%-1%，臍帶血穿刺取臍血1%-2%）等風險，需要向孕婦知情告知。

遺傳診斷流程

患者就診→詳細病史詢問、體格檢查、輔助檢查→分析臨床資料，提示染色體病患者→進行外周血染色體核型分析

→結果陰性→進行染色體芯片檢測→結果陰性→不提供產前診斷，再次評估患者病例資料，考慮進行其他遺傳學檢測

→結果陽性→父母驗證→再次妊娠需進行產前診斷

產前篩查與產前診斷流程

早孕建卡時進行產前篩查宣教，告知篩查的意義、疾病的檢出率、假陽性率等，孕婦或其家屬知情選擇并簽署知情告知書

→同意篩查→確定孕婦的年齡與孕周→根據不同孕周選擇篩查方案

→低風險→定期常規產前檢查→解釋結果，建議選擇絨毛活檢、羊水穿刺、臍血穿刺等，并告知其局限性及風險

→同意并簽字→絨毛活檢、羊水穿刺、臍血穿刺，細胞培養，染色體核型分析

→結果異常→告知患者情況并進行遺傳咨詢→同意終止妊娠并簽字→終止妊娠并進行遺傳學檢查，建議尸檢等

→結果正常→繼續產前檢查→記錄妊娠結局

→不同意需告知可能導致的不良后果→繼續產前檢查→記錄妊娠結局

→低風險→定期常規產前檢查→記錄妊娠結局

→高風險或高危孕婦→B超核對孕周及篩查→解釋結果，建議選擇絨毛活檢、羊水穿刺、臍血穿刺等，并告知其局限性及風險

→不同意篩查→定期常規產前檢查→記錄妊娠結局

遺傳咨詢

1、標準型21三體都屬于：新發突變；

生育過標準型21三體的孕婦，再發風險比同齡孕婦高2-8倍；

患兒父母可不進行染色體核型分析，但再生育應進行產前診斷；

對生育過2個以上標準型Down綜合征患兒的正常夫妻需注意生殖腺嵌合的可能。

2、嵌合體型

嵌合體型21三體綜合征）發生在受精卵第1次有絲分裂后，患者父母再生育患兒風險低。

3、21部分三體

21部分三體患者應進行父母染色體核型檢查。父母染色體核型正常提示患者為新發，再發風險低，其父母再生育時，應在評估產前診斷相關操作風險與再發風險的基礎上決定是否進行產前診斷。

若父母為染色體異常攜帶者，再發風險高，再生育應進行產前診斷。

4、羅伯遜易位型

患兒父母應該進行染色體核型分析，明確有無攜帶羅伯遜易位。

D/21或21/22羅伯遜易位母親攜帶的子代再發Down綜合征的風險為15%，父親攜帶的子代再發Down綜合征的風險為2%，新發患者父母再生育Down綜合征患兒的風險為3.7%。建議其父母再次生育時行植入前診斷，若為自然受孕，必須行產前診斷。

夫妻一方為21/21羅伯遜易位攜帶者，則再發風險幾乎為100%。

新發21/21易位攜帶Down綜合征患者父母再發風險為3.7%。

21/21易位21三體綜合征患者應進行父母的染色體核型檢查，了解是否為父母同源羅氏易位攜帶或嵌合。

羅伯遜易位型再發風險估計

案例分享：

女，14歲，臨床表現：精神、運動發育遲緩，眼距寬，鼻低平，眼裂小，身材矮小，特殊面容，頸短，先天性心臟病。

家族史：送檢者父母沒有相應臨床表現。

檢測結果：

在此次基因檢測中，對送檢者、其父親和母親同時進行了高精度臨床外顯子的檢測和分析，未檢測到與此疾病相關基因在編碼區的已知致病位點突變。但是，通過對送檢者、其父親和母親的染色體芯片拷貝數和相關SNP位點分析，發現21號染色體的拷貝數雜合重復，這個拷貝數重復發生在母源染色體上。并且送檢者的父親和母親均沒有這個變異，因此，這個拷貝數變異可能是新發的。

21號染色體整體的拷貝數雜合重復在相關臨床病例中已經報道過，所報道的患者臨床表現包括精神發育遲緩，身材矮小，特殊面容，心臟缺陷，營養問題等。到目前為止，這個變異在我們的參考人群基因數據庫中沒有報道。綜上所述，綜合送檢者的臨床表現和家系分析，依據美國醫學遺傳學與基因組學學會變異分類指南，這個變異為“1類-致病變異”。

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