新藥之光！完勝百億重磅產品，創新藥一哥全球化再升級_ALPINE

來源：瞪羚社

作者：Kris.

　　在關鍵適應癥上全面PK掉一款全球前十的暢銷藥是一種怎樣的體驗？

　　百濟神州則向市場展示了：“完勝伊布替尼”，不是一句空話。

　　10月12日晚間，百濟神州公布全球3期ALPINE試驗的最新進展：研究顯示，在復發或難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤成人患者中，經獨立評審委員會和研究者評估，百悅澤對比伊布替尼，達到無進展生存期的優效性結果。澤布替尼總體耐受性良好，本次分析顯示的安全性結果與既往報告中一致。

　　由此，澤布替尼成為全球首個且唯一在CLL/SLL中，“頭對頭”對比伊布替尼，在PFS方面達到優效性的BTK抑制劑。

　　這是繼今年4月公布ALPINE研究取得總緩解率的優效性之后，對關鍵次要終點PFS優效性的確認。雖然目前PFS的具體數據尚未公布，但這已基本宣告了頭對頭ALPINE研究將圓滿成功。

　　01

　　頭對頭“雙優效”，奠定澤布替尼Bestinclass地位

　　這一結果，無疑奠定了澤布替尼在BTK抑制劑領域Bestinclass的地位。

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　　目前，全球共有5款BTK抑制劑獲批上市，分別為強生/艾伯維的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、吉利德的tirabrutinib和諾誠健華的奧布替尼，其中伊布替尼2021年銷售額占據了全球BTK抑制劑領域接近75％的市場份額。

　　伊布替尼之所以能稱霸市場，得益于其作為全球首款獲批BTK抑制劑的先發優勢，在獨占市場的同時，很長一段時間保持絕對優勢的市場份額。

　　作為已經上市近9年的一代BTK抑制劑，伊布替尼難免存在一定的不足。在一項真實世界的回顧性分析中，不少CLL患者存在關節痛、房顫、感染、感染性肺炎、出血和腹瀉五大類的不良反應發生，導致部分患者無法真正從伊布替尼當中獲益，而隨著治療時間的延長，心血管性的發生也在增加。

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　　患者急需一個療效更好、安全性更高的新一代BTK抑制劑。為了證明自家的澤布替尼優效于伊布替尼，百濟神州選擇了最硬核的一條道路：和伊布替尼正面“單挑”。

　　目前，澤布替尼是全球唯一一款在針對兩項血液惡性腫瘤的治療中，開展頭對頭臨床試驗以評估療效和安全性的BTK抑制劑，足以證明百濟神州的信心和決心。

　　今年4月，百濟神州宣布，經獨立評審委員會評估，澤布替尼對比伊布替尼顯示了更具優勢的ORR，結果分別為80.4％和72.9％。其中，ORR的定義為完全緩解和部分緩解數據的總和；在安全性方面，接受澤布替尼治療的患者具有更低的心房顫動或撲動事件風險。另外，澤布替尼組有13.0％患者因不良事件終止治療，而伊布替尼治療組則有17.6％患者因不良事件終止治療。

　　對于癌癥新藥而言，全球業界考量其療效的指標包括OS、PFS、ORR，其中對于慢性淋巴細胞白血病患者而言，通常比較重要的指標主要是PFS和ORR。

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　　由于慢淋患者的疾病進展相對緩慢、治療時間長，所以關注PFS指標對于評估患者長期的療效和生存質量密切相關；而ORR的評估相對短期，主要考察在一定時間內，藥物對腫瘤的影響和緩解情況。

　　向伊布替尼發起頭對頭挑戰的，不止澤布替尼一個，阿斯利康的阿卡替尼同樣在2021年1月公布了治療CLL頭對頭ELEVATE-RR研究的結果：阿卡替尼在主要終點PFS方面僅是非劣于伊布替尼，另一關鍵次要終點顯示阿卡替尼與伊布替尼相比，致使患者房顫不良反應發生率更低。

　　而澤布替尼治療CLL的頭對頭臨床ALPINE研究，則是先后在主要終點ORR、關鍵次要終點PFS都實現了優效性，兩大核心數據的結合，足以讓大量業界人士信服。

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　　非劣和優效，一個是“我不比你差”，一個是“我比你強”，兩者高下立判。

　　更重要的是，澤布替尼的成功有可能意味著市場將誕生一個新的“BTK藥王”，更多淋巴瘤患者將因此而獲益。

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　　大適應癥沖關在即，臨床結果有望助力海外銷售放量

　　畢竟是最高規格的藥物PK，頭對頭固然要花費巨大的人力、物力、財力，但從前人經驗來看，成功之后的回報往往也是可觀的。

　　以強生的銀屑病重磅藥古塞奇尤單抗為例，2019年古塞奇尤單抗在頭對頭司庫奇尤單抗的III期試驗中全面優勝，使其名聲大噪。自此之后，古塞奇尤單抗市場銷售再次加速，銷售額從2018年的5.44億美元迅速攀升至2020年的13.47億美元，2021年銷售額達到21.27億美元，年復合增速超57％。

人民幣匯率平穩性增強:8月13日消息，Choice數據顯示，7月以來，美元指數累計升值0.41%，振幅為4.46%；人民幣兌美元匯率下跌0.53%，但振幅僅為1.48%，顯著小于美元。以良好的經濟基本面和穩健的國際收支為支撐，人民幣有望在合理均衡水平上保持基本穩定。（上證報）[2022/8/13 12:22:49]

　　憑借海外市場的迅速拓展、差異化的產品優勢和治療潛力，澤布替尼近兩年在海外產品銷售有著顯著加速的趨勢。

　　2021年，澤布替尼在美國的銷售收入獲得大幅增長，收入達到7.46億元，同比大增492.1％。

　　2022年上半年，澤布替尼實現全球銷售額15.14億元人民幣，同比增長262.9％；其中在美國市場銷售達到10.15億人民幣，同比增長504.5％，高于去年全年美國收入。

　　創新藥放量不僅在于市場的認可，同時另一重因素在于適應癥覆蓋人群的擴大。

　　目前，澤布替尼在美國獲批三項適應癥，包括套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、復發/難治性邊緣區淋巴瘤，但實際上，這三項適應癥在美國新發淋巴瘤患者中占比并不算太大，而美國血液瘤最大的細分適應癥實際上是慢性淋巴細胞白血病。

　　

　　此前，FDA已經受理了澤布替尼用于治療成人CLL/SLL的新適應癥上市申請，根據PDUFA，做出決定的目標時間是2023年1月20日。

　　CLL是全球BTK競爭格局中最關鍵的適應癥領域，如果未來澤布替尼的CLL/SLL適應癥在美國順利獲批，其國際步伐將有望進一步加速。

　　

　　回望競爭對手阿卡替尼，亦是在CLL/SLL適應癥獲批后迅速放量，從2019年的1.64億美元銷售額提升至2021年的12.38億美元。

　　對于上半年銷售額不到2.5億美元的澤布替尼來說，海外市場的放量才剛剛開始，畢竟伊布替尼在全球曾錄得100億美元的銷售。

　　03

　　百濟破內卷的法寶：全球臨床能力、頭對頭、出海那些事

　　能夠在海外闖出點名堂的澤布替尼，離不開一個強大而富有全球視野的創造者——百濟神州。

　　在澤布替尼之前，由于難度大、投入大、風險較高，國內少有企業直接發起全球性、頭對頭的優效性研究。

　　為什么沒有？歸結于膽識與眼界、資源、能力的多重障礙：1）早年國內大部分創新藥企管線立項時以me-too為定位，對自身管線PK掉進口藥物沒有充分信心，同時對出海抱有太多未知的疑慮；2）三期臨床本身花費占到藥物管線研發成本的大頭，如果開展頭對頭，不僅耗時長，可能讓新藥上市進程被延遲，且花費投入負擔極大；3）全球性頭對頭臨床往往旨在進軍全球市場，需要強大的國際臨床團隊，從而在做好臨床設計同時推動世界各地臨床研究的進行。

　　頭對頭三期疊加全球多中心臨床，對于當時充滿太多未知的情況下，走出這一步不僅自身實力過硬，還需具備前瞻性的戰略眼光。

　　僅僅澤布替尼ALPINE一項頭對頭試驗，就先后在全球入組共652例患者，覆蓋歐洲、美國、中國、新西蘭和澳大利亞等多個國家和地區。

　　但這也只是澤布替尼在全球開展的25項臨床試驗之一，目前澤布替尼擁有廣泛的臨床項目，包括10項注冊性或注冊可用臨床試驗，入組了超過4500名受試者，其中超過3600例來自于中國以外。

　　看似輕描淡寫的簡單數字，卻透視了百濟神州背后的艱辛與優秀。

　　澤布替尼從2012年項目立項到當前海外市場開始放量，已經歷了足足10年的時間。

　　并且，臨床進展能夠如此迅捷，離不開百濟神州團隊的實力與努力。百濟神州神通過內部團隊管理全球多區域臨床試驗，更快招募入組患者，從而能將臨床開發環節的時間和成本降低三分之一。目前百濟神州擁有一支超過2500名員工的全球開發和醫學事務團隊，在全球超過45個國家和地區執行近80項臨床試驗，入組了超過1.6萬名受試者，其中一半入組受試者是在中國以外。

　　近年來，一家又一家的Biotech在FDA鎩羽而歸，代表著FDA正在提出更高的臨床規范與標準，也勸退了部分心懷僥幸做me-too的藥企。

　　未來可預見的是，百濟神州澤布替尼的ALPINE試驗這種“高標準、大規模、全球化”的頭對頭，或許將成為創新藥企破除內卷競爭、檢驗研發實力的“金標準”。

　　結語：澤布替尼是百濟神州完成從源頭創新、商業化、再到生產全產業鏈布局的一個典型案例，隨著這一能力持續被驗證，公司正在加速成長為真正意義的全球性生物科技企業。

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